Nature:回顧糖尿病百年發展史,36件大事值得關注

Nature團隊 腸道產業

這是《腸道產業》第 672 篇文章


編者按


2021 年是胰島素發現 100 周年。無疑,胰島素給糖尿病患者的治療帶來了革命性的變化。在過去的 100 年裏,我們對不同類型的糖尿病發病機制的理解,發生了翻天覆地的變化,這些改變推動了糖尿病治療手段的進步。


近期,Nature 雜誌特別發表了 Nature Milestones in Diabetes 系列文章,其中羅列了糖尿病領域發展史過程中的 36 個關鍵發現,這些發現為尋找糖尿病的治療方法這一難以實現的目標開辟了一條道路。



1922年

胰島素:從發現到治療



20 世紀 20 年代初,Banting, Best, Macleod 和 Collip 發現並純化了一種胰腺提取物——胰島素。隨後,胰島素被成功地用於調節 1 型糖尿病患者的血糖水平,並徹底改變了這些患者的治療方法。


1923年

諾貝爾生理學或醫學獎



Frederick Banting 和 John Macleod 因在發現胰島素方面的貢獻而被授予諾貝爾生理學或醫學獎。Banting 和 Macleod 後來與 Charles Best 和 James Bertram Collip 分享了這一獎金。


1958年

諾貝爾化學獎



Frederick Sanger 因其在蛋白質(尤其是胰島素)結構方面的研究工作而被授予諾貝爾化學獎。他測定了胰島素的氨基酸序列。


1963年

胰島素的化學合成



多個實驗室獨立開發了化學合成胰島素的方法。


1965年

糖尿病的胰島病理學



對 1 型糖尿病發病時死亡個體的早期屍檢研究幫助我們更好地了解了胰腺發生的病理變化。在 1 型糖尿病中,胰島內的 β 細胞逐漸發生免疫介導的惡化,最終導致患者幾乎完全不分泌胰島素。在 2 型糖尿病中,由於 β 細胞凋亡增加,β 細胞數量減少。


1967年

胰島素原的鑒定



芝加哥大學的 Donald F. Steiner 及其同事鑒定出了胰島素的前體——胰島素原。這一發現以及隨後的研究表明,胰島素是由胰島素分泌細胞在其內部對一個更大的激素原加工處理而產生的。


1969年

胰島素的 X 射線晶體學



諾貝爾獎獲得者化學家 Dorothy Hodgkin 及其同事利用X射線晶體學制作了胰島素的三維電子密度圖。


1971年

糖化血紅蛋白



糖化血紅蛋白(HbA1c)是一種與葡萄糖化學連接的血紅蛋白,被確定為糖尿病狀態的穩定指標。


1974年

T1D 的遺傳基礎



Nerup 等人證明,白細胞上 HLA 蛋白的類型與 1 型糖尿病以及患者抗胰腺自身抗體的發生有關,從而確定了 HLA 基因與 1 型糖尿病遺傳性間的關系。


1977年

諾貝爾生理學或醫學獎



Rosalyn Yalow 因其在肽激素放射免疫分析方面的工作而被授予諾貝爾生理學或醫學獎。放射免疫分析法使 Yalow 和她的同事能夠追蹤患者體內的胰島素,從而證明 2 型糖尿病是由於身體不能有效地使用胰島素,而不是缺乏胰島素造成的。

1978年

T1D動物模型



BB 大鼠和非肥胖糖尿病(NOD)小鼠是兩種 1 型糖尿病動物模型,能夠自發地發展成 1 型糖尿病。這些模型使人們能夠研究 1 型糖尿病的發病和發展的潛在機制,並開發出治療性幹預措施。


1978年

糖尿病並發症的開創性研究



比利時內科醫生 Jean Pirart 在 30 多年的時間裏進行了一項開創性的縱向研究,確定了血糖控制不良與糖尿病患者的神經病變、視網膜病變和腎病等退行性並發症之間的明確聯系。


1979年

胰島素升級



對動物源性胰島素免疫原性的擔憂,促使人們開始尋找胰島素生產的新方法。1979 年報道了第一代人工合成的人胰島素,僅 3 年後美國食品和藥物管理局(FDA)就批準了該產品,為全世界數百萬需要胰島素的人提供了一種低免疫原性的胰島素。


1982年

自身抗體的出現



20 世紀 70 年代和 80 年代,人們發現了胰島細胞抗體及其各種靶點,為 1 型糖尿病作為一種自身免疫性疾病提供了證據,同時也促進了疾病預防的研究,並開發了至今仍在使用的抗體檢測方法。


1984年

諾貝爾化學獎



Bruce Merrifield 因開發了一種在固體基質上進行化學合成的方法而被授予諾貝爾化學獎,其中涉及了與胰島素相關的研究。


1986年

與 T1D 直接相關的細胞因子



發表在《科學》雜誌上的一項研究顯示,細胞因子 IL-1 在介導 β 細胞死亡方面發揮了直接作用,標誌著人們對胰腺炎的機制有了新的認識,並為靶向治療提供了新的方法。


1987年

闡明腸促胰素效應



1987 年,Habener 和 Holst 實驗室確定了腸道 GLP1(7-37)作為胰腺胰島素分泌的關鍵調控因子。這些研究為進一步探索 GLP1 在葡萄糖穩態中的作用奠定了基礎,最終促進了以腸促胰素為基礎的 2 型糖尿病治療方法的發展。


1988年

GLUT4 交通控制



胰島素對葡萄糖穩態至關重要,其關鍵功能之一是促進脂肪細胞和心肌細胞對葡萄糖的攝取。20 世紀 80 年代後期的研究讓我們知道了在這些組織中受胰島素刺激的葡萄糖攝取,依賴於一種獨特的葡萄糖轉運蛋白 GLUT4 的表達,並且 GLUT4 細胞內轉運受到胰島素信號的調節。


1988年

胰島素類似物



第一批胰島素類似物研發於 1988 年。這些類似物的吸收速度比之前的胰島素要快得多,這使得患者能夠獲得更接近於非糖尿病患者的胰島素血漿圖譜。


1992年

單基因糖尿病的發現



在 20 世紀 90 年代初,基因連鎖分析研究確定了一種新的糖尿病形式,稱為單基因糖尿病,即幹擾 β 細胞功能的單基因突變導致疾病。這一發現被認為是該領域的一個重要裏程碑,因為它對患者的臨床護理和預後具有深遠的意義。


1993年

TNF 使胰島素受體短路



20 世紀 90 年代,Gökhan Hotamisligil、Bruce Spiegelman 及其同事進行的關鍵研究顯示了促炎細胞因子 TNF 如何驅動胰島素抵抗,並為肥胖相關糖尿病的機制提供了關鍵見解。


1993年

血糖控制可預防糖尿病並發症



糖尿病控制和並發症試驗結果的公布標誌著糖尿病治療的改變。這項試驗表明,強化治療——旨在盡可能安全地將血糖控制在非糖尿病範圍——大大減少了糖尿病並發症。從此,強化治療成為胰島素依賴型糖尿病患者的新標準療法。


1995年

減肥手術在 T2D 中的作用



1995 年,Pories 等人報道了一組肥胖患者在接受減肥手術後,2 型糖尿病得到了顯著緩解。至今為止,減肥手術仍然是這種疾病最有效的治療方案之一。


1997年

改善生活不能依靠化學治療



1997 年,大慶 IGT(糖耐量受損)和糖尿病研究報告稱,在對糖耐量受損的人進行為期 6 年的飲食和/或運動的行為幹預後,與安慰劑相比,2 型糖尿病的發病率有了統計學意義的顯著下降。


2000年

T2D 的遺傳學



2000 年,一項突破性的基因關聯研究發表,證實了 PPARG 是 2 型糖尿病的易感基因。到目前為止,該該領域已經取得了很大進展,已經確定了超過 550 個 2 型糖尿病風險信號。從這些遺傳因素中獲得的有價值的知識已被用於疾病機制和治療學的研究,並有機會為未來精準醫療方法奠定基礎。


2002年

抗 CD3:激動劑



免疫調節 CD3 特異性抗體首次顯示可以減緩 1 型糖尿病患者 β 細胞功能的喪失。


2006年

糖尿病的幹細胞療法



移植能產生胰島素的胰島 β 細胞來補充 1 型糖尿病患者不斷減少的胰島素數量,可能會成為最終的治療方法,甚至治愈這種疾病。這項具有裏程碑意義的研究首次報道了通過體外分化人類胚胎幹細胞,產生了能分泌激素的內分泌胰腺細胞。盡管其中一些細胞對葡萄糖的反應很弱,但是它們能夠表達 β 細胞標記物並合成和分泌胰島素。


2007年

T2D 中的胰島炎症



2007 年,Marc Donath 及其同事的一項研究表明,胰島炎是 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的病理特征,這為進一步探索 2 型糖尿病的炎症小體激活和抗炎治療鋪平了道路。


2012年

Treg 細胞的首批臨床研究



2012 年和 2014 年分別報道了在兒童和成人糖尿病患者中,使用調節性 T 細胞的首次臨床試驗。這些試驗表明,這種方法是安全和可耐受的,並有良好的初步療效。


2014年

科技會讓你自由



2014 年發表的一篇論文首次展示了在自由生活條件下,雙激素閉環系統在 1 型糖尿病成人和青少年上的應用。


2016年

胰島移植



一項 III 期試驗報告稱,1 型糖尿病患者在移植純化的人胰島後,血糖控制得到改善,低血糖意識提高,嚴重低血糖事件減少。


2016年

撒哈拉以南非洲的 T2D



評估撒哈拉以南非洲 2 型糖尿病患病率以及該疾病的環境和遺傳決定因素的首批大型研究之一的議定書於 2016 年發布。該研究是非洲人類遺傳與健康(H3Africa)倡議的一部分。


2017年

腸促胰島素藥物控制血糖



腸促胰島素藥物,包括胰高血糖素樣肽 1 受體激動劑(GLP1RAs)和二肽基肽酶 4 抑制劑,利用 GLP1 對胰島素分泌的影響來改善血糖控制。臨床研究表明,GLP1RAs 不僅在治療高血糖方面有療效,還能促進減肥,並能改善 2 型糖尿病患者的心血管和腎臟狀況,這進一步擴大了這一藥物的治療潛力。


2019年

T1D 與感染的聯系?



2002 年,美國和歐洲的臨床中心開始招募兒童來研究 1 型糖尿病(T1D)的環境病因——TEDDY 研究。在這一隊列中,Vehik 等人 2019 年發表的一篇論文揭示了,長期的腸道病毒 B 型感染在幼兒 T1D 發展中的作用,這標誌著我們在理解病毒和 T1D 之間的聯系方面取得了重大進展。


2019年

直擊問題的核心



2019 年發表的 Meta 分析顯示,2 型糖尿病患者使用降糖療法——鈉-葡萄糖協同轉運體 2 抑制劑和胰高血糖素樣肽 1 受體激動劑,對心血管和腎臟會產生有益影響。


2020年

COVID-19



研究發現,糖尿病患者患嚴重新冠肺炎(COVID-19)的風險增加。


更多內容請閱讀原文:

www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html


作者|Nature團隊

編譯|書7464

審校|617

編輯|笑咲



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