胃腸病學和肝病學:2020年九大科學進展

拍了花寶貝、617 腸道產業
這是《腸道產業》第 522 篇文章

2020 年科研界的腳步沒有因為疫情而受到阻礙。Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 雜誌近期重點回顧了 2020 年胃腸病學和肝病學領域的重大科學進展,發表 9 篇年度綜述。今天,我們特別撰文進行簡要報道。

   
 
進展1:超越消化食物的腸道

大部分動物的腸道中有一個復雜的生物群落。其中的一些細菌產生的生物活性神經遞質,可以參與調節宿主神經系統的活動和行為。然而這種微生物群-大腦信號的機制及其與生理間的具體關聯在很大程度上是未知的,不過,2020 年的 3 項研究為我們從不同角度揭開了這其中的秘密。

第一故事與嗅覺有關。2020 年,Michael P O'Donnell 等人1發現在秀麗隱杆線蟲中,寄生於腸道的普羅威登斯菌(Providencia)產生的神經遞質酪胺能被宿主酪胺 β-羥化酶轉化為章魚胺。而章魚胺則可靶向 ASH 傷害感受性神經元上的 OCTR-1 章魚胺受體,以調節厭惡性嗅覺反應。

這項研究證明腸道細菌產生的神經遞質可模仿認知宿主分子的功能,從而操縱宿主的感官決定,促進雙方共生。

第二個故事與味道有關。已知糖的味道是人類和其他動物最基本的感官感知之一,動物即使缺乏甜味受體,也可以對糖形成強烈的偏好,這表明有一種獨立於味道的機制。

Hwei-Ee Tan 等人2證明迷走神經節和腦幹中的神經元群可通過腸腦軸激活,從而產生對糖的偏好。具體地,腸道中的糖可以刺激迷走神經節中的神經元,向腦幹中的神經發送信號,從而驅動對糖的偏好。這一研究揭示了對糖類偏好背後的新神經機制。

第三個故事關於睡眠。嚴重的睡眠損失可能是致命的,但這種致命性的原因尚不清楚。

Alexandra Vaccaro 等人3使用果蠅和小鼠實驗表明,睡眠剝奪導致活性氧物種(ROS)在腸道的大量積累,並引發氧化應激反應。而口服抗氧化劑化合物或在腸道表達抗氧化酶以阻止 ROS 積累,並使果蠅在很少或沒有睡眠的情況下擁有一個正常的壽命。

該研究表明,睡眠剝奪的果蠅和小鼠因腸道活性氧積累而死亡,補充褪黑素等抗氧化劑能延長壽命。

2020 年,我們對腦腸軸研究的興趣更加濃厚。諸如“直覺(gut feeling)”、“跟著你的直覺走(go with your gut)”或“相信你的直覺(trust your gut)”之類的術語開始從口語演變為科學合理的說法。那麽 2021 年,關於腦腸軸是否會有更多的發現呢?

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00393-2




   
 
進展2:腸道屏障與IBD

腸道上皮屏障功能的失調會引發多種疾病,如常見的炎症性腸病 IBD。2020 年 8 月 Turpin 等人4發表的一項前瞻性研究發現,腸道通透性的增加或與克羅恩病(CD)的發生發展有關。

同年另一篇研究5通過對數百名 IBD 患者的血清樣本的分析,確定了一組抗菌抗體和特異性血清蛋白可有效預測 5 年內克羅恩病發生發展情況。

此外,2020 年進行的 2 項動物研究也值得一提,這兩項研究確定了維持和潛在破壞腸道屏障完整性的新機制。

結腸中包含大量的微生物,同時也是負責吸收液體的主要器官,因此結腸粘膜必須嚴格調節液體的流入,以控制有毒代謝物的吸收。

2020 年 10 月發表在 Cell 上的一篇小鼠研究6發現遠端結腸上皮下的巨噬細胞會通過向腸上皮細胞中插入“氣球樣”突起(BLP)來吸收液體。在沒有巨噬細胞或 BLP 的情況下,上皮細胞會不斷吸收含有真菌毒素的液體,導致其死亡,並喪失上皮屏障的完整性。

另一篇來自以色列魏茨曼科學研究所 Eran Elinav 團隊和 Hagit Shapiro 團隊的研究發現7,飲食組成和進食節律可通過調節小腸微生物組的周期性變化,影響小腸上皮細胞(SIEC)中的 MHCII 表達的晝夜震蕩,從而影響小腸的 IL-10 分泌及上皮屏障功能的節律。而破壞飲食-菌群-SIEC MHCII-IL-10-上皮屏障軸的節律會導致小鼠克羅恩病樣腸炎惡化。

總之,2020 年的臨床研究和小鼠研究共同強調了微生物、飲食和免疫等因素對腸道屏障功能的調控和對 IBD 的影響,為 IBD 治療和預防策略提供了新思路。

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00399-w




   
 
進展3:乳糜瀉影響全身健康

乳糜瀉是一種全身性自身免疫性疾病,2020 年的許多研究將有助於制定更好的乳糜瀉治療策略。

關於乳糜瀉患者腦損傷的存在和流行性一直存在爭論。2020 年 Nigel Hoggard 團隊8發現與對照組個體相比,乳糜瀉患者存有認知缺陷的跡象,並且往往有焦慮、抑郁、自殘的表現。

除此之外,乳糜瀉患者的死亡風險可能更高。2020 年發表在 JAMA 雜誌中的一項研究分析發現9,盡管乳糜瀉的診斷和治療有所改善,但與對照組人群相比,乳糜瀉仍與死亡風險增加有關,而且增加的風險在確診後的 10 年後仍然存在。死亡風險尤其與癌症、心血管和呼吸系統疾病有關。

而 Allan Linneberg 團隊發表在 The American Journal of Gastroenterology 上的一篇研究進一步發現10,未被診斷的乳糜瀉與癌症總體風險增加相關,不僅包括胃腸癌,還包括腸道外癌症如子宮癌、乳腺癌、頭頸癌等。

2020 年的研究表明乳糜瀉不僅可能導致嚴重的長期健康後果,還可能對胃腸道之外的部位產生影響,需要進一步探究。

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00387-0





   
 
進展4:細菌與宿主健康的因果關系

腸道微生物被證明與疾病存在相關性,但是具體的因果關系卻是模糊的。2020 年,許多研究開始利用培養學方法來建立關鍵細菌與癌症和代謝性疾病間的因果機制。這表明,微生物組研究已慢慢從關聯性轉向因果性。

2020 年 Nature 上的一篇報道證明了從人類結直腸癌(CRC)組織中分離出的一株會產生基因毒性 colibactin 的大腸杆菌可誘導腸道類器官產生與CRC患者相似的突變標誌11

該研究首次從基因突變特征的角度為這類大腸杆菌與大腸癌之間的因果性關聯,提供了直接的支持性證據,為防治大腸癌提供了新的參考信息。

但也有研究發現微生物可能具有抗腫瘤作用。如 2020 年 Nature Microbiology 上發表的一篇文章發現12,結直腸癌小鼠模型中發現的 Faecalibaculum rodentium PB1 菌株可通過釋放短鏈脂肪酸在體外抑制腫瘤細胞的生長。並且在人體中鑒定出具有類似效果的細菌 Holdemanella biformis

腸道微生物菌群產生的內毒素與人類非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)有關,但具體的致病菌及其分子機制仍難以確定。在 mBio 上發表的一篇研究引起廣泛關注13

作者從病態肥胖的重度脂肪肝誌願者腸道中篩選到包括陰溝腸杆菌 B29 在內的 3 株過度生長的產內毒素(LPS)致病菌株,通過細菌和無菌小鼠的遺傳操作實驗,證明了 LPS-TLR4 的互作是陰溝腸杆菌 B29 引發肥胖相關表型的關鍵性分子事件。

2021 年,我們需要新的方法來研究微生物組,鑒定微生物與宿主健康之間的關鍵關聯,引導我們找到正確的候選細菌,並進一步探究其背後的因果機制。

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00400-6




   
 
進展5:腸道類器官的應用

2020 年,三項使用腸道類器官的研究加強了我們在胃腸道炎症和傳染病上的了解。

Nanki 等人14利用結腸類器官分析了潰瘍性結腸炎(UC)上皮的體細胞突變,發現 IL-17 信號通路相關基因突變顯著積累,包括 NFKBIZ、ZC3H12A 和 PIGR 等。

而另一項相關的研究也於 2020 年發表15,研究發現 UC 中腹肌的 NFKBIZ 突變或具有抗癌作用。

Pleguezuelos-Manzano 等人11展示了如何使用類器官來探究腸道微生物群在 CRC 中的作用。作者通過健康腸道類器官證明了基因毒性大腸杆菌產生的 colibactin 會造成特定模式的 DNA 損傷,從而引發 CRC。

新冠病毒(SARS-CoV-2)的感染研究也應用了類器官。Zhou 等人16發現 SARS-CoV-2 病毒可感染人和蝙蝠腸道類器官,並在其中定殖和復制,表明人類腸道可能是 SARS-CoV-2 的傳播途徑之一。

除了這三項突出的研究外,2020 年的其他幾項研究也報告了令人振奮的基於類器官的研究成果,包括使用生物反應器對支架引導的功能性腸道進行的生物工程17和芯片上的類器官18。在未來幾年,如何進一步利用腸道類器官來解決更復雜的生物學問題,如組織再生和免疫微環境,將是非常有趣的。

更多相關內容,歡迎閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00391-4




   
 
進展6:丙型肝炎的消除

2020 年除了冠狀病毒病(COVID-19),丙型肝炎病毒(HCV)的消除也該被銘記。這一年諾貝爾生理學或醫學獎授予 Harvey J. Alter, Michael Houghton 和 Charles M. Rice 19,以肯定他們在對抗 HCV 上的重要貢獻。

埃及的大規模國家丙型肝炎篩查和治療方案表明,在具有高流行率的中低收入國家中,消除丙型肝炎是可行的。在《新英格蘭醫學雜誌》特別報告中21,概述了埃及丙肝病毒消除方案的關鍵內容。

直接接種抗病毒藥物是消除丙型肝炎病毒(HCV)感染的最佳方案,但仍存在許多障礙。其中一個障礙是,在許多國家/地區,高度邊緣化的個人無法被觸及。因此需要有創新策略,加強篩查和護理與所謂的“難以接觸”人群的聯系。

2020 年蘇格蘭的一項研究表明22,藥房主導的護理模式加強了丙肝病毒篩查,而這與護理和成功的治療密切相關。

此外,其他研究也有很大的貢獻,如揭示 DAA 療法預防丙肝病毒傳播的能力的研究。北美阿片類藥物流行病的升級導致越來越多的潛在器官捐獻者感染丙肝病毒23。隨著這項高度創新研究的發現,將丙肝病毒感染器官移植到沒有丙肝病毒感染的接受者中的倫理問題應減少。

新的一年裏,我們必須繼續建立廣泛的公共衛生戰略,提高感染丙肝病毒患者和邊緣化人群獲得護理的機會。

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00392-3



圖.埃及 HCV 的護理

   
 
進展7:肝癌新療法

2020 年,聯合治療將肝癌(HCC)的全身治療效果推至前所未有的高位,為未來進一步改進、高效治療 HCC 提供了堅實的基礎。

Richard S Finn 等人31發表的最新的 3 期臨床實驗結果發現,相比索拉非尼,阿特珠單抗(抗 PD-L1 單克隆抗體)和貝伐珠單抗(抗 VEGF 單克隆抗體)可顯著延長不可切除 HCC 患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS),將成為晚期 HCC 一線療法。

此外,Richard S Finn 等人32報道了倉伐替尼+帕博利珠單抗(一種抗 PD-1 抗體)在不可切除的 HCC(uHCC)中的 Ib 期研究結果,發現倉伐替尼+帕博利珠單抗對 HCC 的療效可能優於阿特珠單抗+貝伐珠單抗。

Thomas Yau 等人33在晚期 HCC 患者的研究中發現,納武單抗+伊匹單抗的組合可能會提供與阿替利珠單抗+貝伐珠單抗相似的療效。

2020 年的這些臨床研究將進一步推動人類戰勝肝癌的步伐。

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00405-1

   
 
進展8:對抗胰腺癌的戰爭

2020 年,胰腺導管腺癌(PDAC)研究取得了 3 個重要進展:危險因素、耐藥性和腫瘤復發。研究闡明了肥胖引發 PDAC 的病理生理學,揭開了耐藥性的新機制,並在人體樣本中揭示了治療壓力下復發 PDAC 的遺傳進化特征。

肥胖是胰腺導管腺癌(PDAC)的主要可改變危險因素,但肥胖如何導致 PDAC 進展尚不清楚。Katherine Minjee Chung 等人28揭示了 β 細胞可通過 CCK 依賴性信號通路,重塑腸促胰酶肽分泌相關的內分泌-外分泌軸,從而驅動肥胖介導的胰腺導管腺癌(PDAC)進展,通過減重幹預或可抑制上述過程。

由於只有小部分患者對癌症免疫治療有反應,因此需要更好地了解整個腫瘤微環境。Claudia X Dominguez 等人34通過單細胞測序,在動物模型中展示了胰腺導管腺癌(PDAC)發展期間的成纖維細胞轉錄組變化,鑒定出了一種新的癌症相關成纖維細胞標誌物——LCCR15。

為了確定治療復發性胰腺癌的新機會,Hitomi Sakamoto 等人35對原發性癌症和胰腺內復發或遠距離轉移癌症進行了比較,發現原發及復發的 PDAC 腫瘤存在較高異質性,包括可能激活 MAPK–ERK、PI3K–AKT–MTOR 等信號通路的突變。

盡管 2020 年 PDAC 領域取得了重大進展,但要將上述發現轉化為 PDAC 患者的治療手段,還需要做更多的工作。

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00410-4




   
 
進展9:非酒精性脂肪肝的再飛躍

2020 年,非酒精性脂肪肝(NAFLD)機制、診斷和治療取得了重大進展。主要發展包括確定細胞和組織特征,為病理生理學提供新見解;非侵入性診斷的進步;以及一項 3 期臨床中期結果證明了候選藥物可改善肝纖維化。

早期疾病診斷是有效治療疾病的關鍵。人類活檢組織病理學分析是診斷組織變化的黃金標準。然而這種方法的分辨率較低,忽略了功能改變導致的三維結構變化。因此使用多參數分析和治療技術的高清晰度(High-definition)醫學正在成為一種綜合方法,用於分析和恢復個人的健康。

Segovia-Miranda 等人36通過一種人類肝臟組織空間 3D 模型,定量識別細胞和組織的多種特征,進一步確定了 NASH 的疾病進展和病理生理學過程。

識別出哪些非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者有更大的肝硬化進展風險,以及哪些患者是臨床試驗和新興藥物療法的最佳候選者對於治療 NASH 而言非常重要。

Newsome 等人37開發了一種結合肝纖維化掃描和天冬氨酸轉氨酶的無創診斷方法——FibroScan-AST (FAST),該方法可提高進展性 NASH 的鑒別準確度,減少肝活檢次數。

隨著 NASH 的臨床負擔越來越明顯,開發有效治療也面臨挑戰。Zobair M Younossi 團隊38對正在進行的多中心、隨機、安慰劑對照的 III 期試驗進行了評估,發現奧貝膽酸(OCA)——一種有效且選擇性的 FXR 激動劑可劑量依賴性地改善肝纖維化,或可帶來臨床效益。

上述三項研究都對這個復雜的領域做出了貢獻,無論是用新的工具來促進臨床研究,更好地定義疾病機制和療效終點,還是使我們向新的治療方法更近一步。我們現在必須進一步驗證這些發現,繼續致力於改善 NAFLD/NASH 患者的預後。

更多相關內容,請閱讀:www.nature.com/articles/s41575-020-00406-0

參考文獻:


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作者|拍了花寶貝、617

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