老年ACS患者抗栓治療時合並顱內出血的防治策略

公威 聶紹平 中國心血管雜誌


老年急性冠狀動脈綜合征患者

抗栓治療時合並

顱內出血的防治策略

Prevention and treatment strategies of intracranial hemorrhage during antithrombotic therapy in elderly patients with acute coronary syndrome


公威 聶紹平


作者單位:100029 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科

通信作者:聶紹平,電子信箱:spnie@126.com


高齡是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)發病的獨立危險因素,也是ACS患者最強的死亡預測因素之一[1]。既往研究顯示,1/3因急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)住院的患者年齡≥75歲,2/3因AMI而死亡的患者年齡≥75歲[2]。然而,關於老年患者臨床治療的循證醫學證據仍較缺乏,僅不到7%的ACS臨床研究納入了老年(≥75歲)患者[2]。老年ACS患者的治療已成為心血管醫師面臨的最棘手問題之一。

ACS抗栓治療時合並顱內出血是抗栓治療的致死性並發症,超過1/3的顱內出血為致死性出血[3,4]。研究顯示,與未發生顱內出血的患者相比,發生顱內出血的經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)術後患者死亡風險增加23倍。大量研究證實,高齡與抗栓治療時合並顱內出血密切相關。Blee MACS注冊研究顯示,高齡是ACS患者顱內出血的獨立預測因子[5]。薈萃分析顯示,年齡每增長10歲顱內出血風險升高1.6倍[6]。因此,老年ACS患者在抗栓治療中防治顱內出血至關重要。




老年ACS患者臨床情況復雜,臨床表現多不典型,且合並症多,抗栓治療合並顱內出血的發生率高,主要原因包括:(1)臨床因素:老年患者往往合並多種心理和生理疾病,影響並可能同時服用多種藥物,且藥物間可能存在相互作用[7];(2)病理生理變化:老年患者臟器功能衰退,藥物吸收、分布、代謝和排泄均出現相應變化[2];(3)凝血功能:老年患者常呈高凝狀態,存在慢性炎症,血小板數量降低,凝血功能異常[8];(4)血管的病理狀態:老年人的血管修復機制下降,損傷修復機制受損及內皮功能受損,並可能已形成動脈瘤。另外,老年患者的血管脆性增加,血管通透性增高。




2.1  合理選擇和使用抗栓藥物


合理選擇和使用抗栓藥物是預防老年患者抗栓治療發生顱內出血的關鍵策略,包括:(1)縮短雙聯抗血小板治療(dual-antiplatelet therapy, DAPT)時程:2020年歐洲心臟病學會(ESC)《非ST段抬高型ACS診療指南》建議,高危出血風險患者DAPT時程可考慮縮減到3個月,極高危患者甚至考慮縮減至1個月[9]。老年ACS患者需嚴格進行出血風險評級,適當縮短DAPT時程;(2)P2Y12受體抑制劑單藥維持:GLOBAL LEADERS研究顯示,縮短DAPT療程的P2Y12受體抑制劑的單藥治療方案不劣於標準的DAPT方案[10]。隨後發布的SMART-CHOICE研究、STOPDAPT-2研究、TWILIGHT研究等也得到相似結論[11,12,13]。基於此,縮短DAPT療程的P2Y12受體抑制劑的單藥治療方案也首次被納入2020年ESC《非ST段抬高型ACS診療指南》[9]。ACS或置入藥物塗層支架(drug-eluting stent, DES)患者在短期DAPT後接受P2Y12受體抑制劑單藥治療可作為一種平衡缺血-出血風險的新策略;(3)謹慎應用新型P2Y12受體抑制劑:PLATO研究顯示,與氯吡格雷相比,替格瑞洛增加非冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft, CABG)大出血和總出血發生率[14]。KAMIR-NIH的研究也證實,與氯吡格雷相比,替格瑞洛在≥75歲患者中的TIMI大出血風險顯著升高[15];(4)由"強效"藥物降階為"弱效"藥物:TOPIC研究納入645例ACS行PCI術後1個月內無事件的患者,研究結果顯示,P2Y12受體抑制劑降階治療(新型P2Y12受體抑制劑換用氯吡格雷)同樣獲益[16]。TROPICAL-ACS研究評估ACS患者PCI術後7 d"降階"P2Y12受體抑制劑的有效性和安全性。結果顯示,"降階"治療組未增加缺血風險且出血風險有下降趨勢[17];(5)減少抗血小板藥物的使用劑量:PEGASUS-TIMI 54研究顯示,與替格瑞洛90 mg組相比,替格瑞洛60 mg組未增加心血管死亡、心肌梗死和卒中的復合終點的發生率[18];(6)使用口服抗凝劑的患者減少聯合用藥:基於WOEST研究、PIONEER AF-PCI研究、RE-DUAL PCI研究等研究結果[19,20,21], 2020年ESC《非ST段抬高型ACS診療指南》建議,對於高出血風險的患者可將三聯抗栓治療的時程縮短至1周,且優先選用新型口服抗凝劑[9];(7)PCI術中抗凝使用比伐蘆定:BRIGHT研究顯示,AMI患者急診PCI術中抗凝使用比伐蘆定減少出血,增加凈獲益[22]。近期發表的薈萃分析提示,PCI後延時應用比伐蘆定可有效減少急性支架內血栓[23]。筆者認為,對於擬行PCI且出血風險為中、高危的老年ACS患者,術中選用比伐蘆定抗凝更安全。


2.2  高危出血風險的老年ACS患者可考慮行頭顱影像學檢查指導抗栓治療


近期發表的一項多中心觀察性研究納入937例長期服用口服抗凝藥的患者,並行頭顱MRI檢查,平均隨訪(23.1±6.8)個月[24]。結果顯示,MRI檢查發現的腦微出血和白質高強度與顱內出血的發生密切相關,且其預測價值甚至高於現行指南推薦的出血評分(HAS-BLED評分)。筆者建議,高危出血風險的老年ACS患者可考慮在抗栓治療前行頭顱影像學檢查(磁敏感加權成像)指導患者的抗栓治療。


3.1  顱內出血的診斷與評估


ACS患者一旦發生顱內出血,應盡快聯合心血管內科、神經外科、神經內科、影像科等多學科評估患者病情嚴重程度,共同制定治療方案。主要評估方法包括:(1)臨床評估:首先對患者生命體征、意識狀態、顱神經麻痹症狀、病理征陽性等進行評估,並借助卒中量表評估病情嚴重程度、判斷患者病情;(2)影像學評估:頭顱CT檢查是診斷早期腦出血的金標準;(3)出血量評估:由神經科及影像科醫生結合頭顱CT平掃判斷出血量的大小。顱內出血後應及時復查頭顱CT檢測出血量變化。


3.2 抗栓藥物的管理


研究顯示,超過1/3的顱內出血為致命性出血。筆者認為,顱內出血的早期應停用抗栓。血小板激活是止血的重要機制,抗血小板藥物可導致血腫增大[25]。Thompson等[26]研究顯示,與未使用抗血小板藥物的患者相比,使用抗血小板藥物的顱內出血患者的血腫更大。2018年JAMA雜誌發表的一項納入141 311例顱內出血患者的研究顯示,與未使用抗血小板藥物的患者相比,使用DAPT的患者院內死亡風險更高[27]。一項納入21項研究的薈萃分析證實,顱內出血患者使用抗血小板藥物可導致病死率增高[28]。2016年《ACS抗栓治療合並出血防治多學科專家共識》建議,腦出血量大導致生命體征紊亂或經評估有極大死亡風險的患者,或腦出血量較大引發新的神經功能損傷並極有可能導致殘疾的患者應立即停用抗血小板藥物,以穩定生命體征,降低殘疾程度,改善整體預後。

然而,恢復抗栓治療的時間目前仍不明確。既往研究顯示,顱內出血發生後血腫擴大的高發時間是發病後6 h內,少數發生在6~24 h, 24 h後幾乎不再出現血腫擴大;與血腫增大相關的事件多發生在顱內出血發病24 h內[29,30]。ERICH研究顯示,有抗栓指征的顱內出血患者出院時恢復抗血小板治療不影響患者的相關功能的恢復[31]。Chong等[32]納入127例顱內出血且有服用抗血小板藥物指征(冠心病、缺血性卒中等)的患者,平均隨訪(62.2±1.8)個月。研究結果顯示,有抗血小板指征的顱內出血患者,恢復抗血小板藥物使缺血和出血的總血管事件發生率降低2倍。2019年發表在Lancet雜誌的RESTART研究納入122家中心的537例非創傷性自發性腦出血患者,平均隨訪2年[33]。研究結果顯示,腦出血後恢復抗血小板藥物不增加復發的自發性腦出血風險且顯著減少主要血管事件。2015年美國《AHA/ASA自發性腦出血診療指南》建議,非腦葉腦內出血後的抗凝治療和任何類型的腦內出血後的抗血小板治療是可酌情考慮的,尤其是對於有明確抗栓治療指證的患者(Ⅱb級推薦,B級證據);在證實出血停止後,臥床的顱內出血患者在發病1~4 d後可考慮皮下注射小劑量低分子量肝素或普通肝素,以預防靜脈血栓栓塞(Ⅱb級推薦,B級證據)[34]。2018年《抗栓藥物治療中顱內出血患者神經外科圍手術期管理中國專家共識》建議,對於冠狀動脈支架置入術後患者,若腦出血發生於支架置入後6個月內,抗血小板藥物對於預防支架血栓形成至關重要,故當影像學檢測確定無血腫增大後應盡早恢復抗血小板治療,建議最晚不要超過1周,同時向家屬充分告知再出血風險;若腦出血發生於支架置入術後6個月以上,則恢復抗血小板藥物時間可適當向後推遲,最晚可推遲2周。2016年《ACS抗栓治療合並出血防治多學科專家共識》建議,若為缺血事件高風險患者,可以考慮在停藥7~10 d後再考慮恢復抗血小板治療。也可根據病情適當減少抗血小板藥物的種類或劑量,並且嚴密監測出血。

顱內出血後P2Y12受體抑制劑的選擇仍存爭議。PLATO腦血管病史人群亞組結果顯示,對有腦血管病史的ACS患者,替格瑞洛主要危及生命顱內出血風險是氯吡格雷的2倍,院外發生的顱內出血風險增高73%,致死性顱內出血風險是氯吡格雷的10倍[35]。替格瑞洛在中國人群中致顱內出血的風險高。中國的一項研究顯示,在PCI的ACS患者中替格瑞洛致顱內出血風險高達1.5%,該比例也遠遠高於西方人群。此外,PLATO老年亞組的研究結果顯示,與服用氯吡格雷的患者相比,老年ACS患者服用替格瑞洛未顯著降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的風險[14]。KAMIR-NIH研究也證實,與氯吡格雷相比,替格瑞洛在≥75歲患者中的TIMI大出血風險顯著升高[15]。2018年《ACS特殊人群抗血小板治療中國專家建議》推薦對於年齡≥75歲的ACS患者,在阿司匹林基礎上將氯吡格雷作為首選的P2Y12抑制劑。ACS合並顱內出血的患者按2020年ESC《非ST段抬高型ACS診療指南》的建議為高危出血風險的患者。基於最新的指南推薦,筆者對ACS早期(如住院期間)發生的顱內出血建議恢復阿司匹林+氯吡格雷1~3個月,繼而改為阿司匹林或氯吡格雷單藥維持。ACS發病超過3個月(已服用DAPT超過3個月)的患者發生顱內出血後建議僅恢復阿司匹林或氯吡格雷單藥並長期維持。


3.3 其他治療


顱內出血的ACS患者應在神經內科醫師配合下給予針對顱內出血的相關治療(如降低顱內壓、控制血壓等),並嚴格把握外科手術適應證。顱內出血的外科手術適應證如下:幕上出血≥30 ml,幕下出血≥10 ml的腦出血患者具備以下條件中的任意一條,即為絕對手術指征:(1)腦中線結構移位≥1 cm;(2)腦室、腦池受壓變形或消失,尤以環池、第四腦室;(3)雙側瞳孔不等大,瞳孔光反射遲鈍,甚至瞳孔散大、反射消失;(4)出現意識狀態轉差,如躁動不安、嗜睡、甚至昏迷。臨床醫生需根據患者的病情合理選擇手術方式。此外,2018年《抗栓藥物治療中顱內出血患者神經外科圍手術期管理中國專家共識》建議,對於阿司匹林/二磷酸腺苷受體抑制劑相關的顱內出血患者,如果行外科手術,則建議輸注血小板;對於需要進行神經外科手術的阿司匹林/二磷酸腺苷受體抑制劑相關的顱內出血患者,除輸注血小板外,還可以使用去氨加壓素,推薦單劑量治療(0.4 μg/kg,靜脈注射)。







參 考 文 獻


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本文來源


公威, 聶紹平. 老年急性冠狀動脈綜合征患者抗栓治療時合並顱內出血的防治策略[J]. 中國心血管雜誌, 2021, 26(2): 115-118. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2021.02.003.


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