《2019阿司匹林在心血管疾病一級預防中的應用中國專家共識》解讀

李小鷹 中國醫學論壇報

題記



20世紀中期,阿司匹林的抗血小板作用被發現後,其用於心血管病一級和二級預防的證據不斷湧現,多項一級預防研究證實阿司匹林可有效降低無心血管病人群的心血管風險,因此得到2002美國心臟協會(American Heart Association,AHA)心血管疾病和卒中一級預防指南[1]、2007歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)心血管病臨床預防指南[2]等早期指南的廣泛推薦。自此,阿司匹林成為唯一通過抗血小板作用而預防心血管病的一級預防措施。


隨著降壓、戒煙和他汀使用等其他一級預防措施日益完善,阿司匹林獲益變得不明顯, POPADAD等四項近期研究[4-7]顯示阿司匹林未顯著降低主要終點事件,同時阿司匹林帶來的出血風險受到關注,因此,2016ESC心血管病預防指南提出:由於抗血小板增加出血風險,不推薦用於無心血管病人群(III,B)[8]。2016年美國預防服務工作組(US Preventive Services Task Force,USPSTF)對11項阿司匹林一級預防研究進行薈萃分析,發現10年ASCVD風險≥10%的50~69歲成人中,使用阿司匹林有中等程度獲益、且獲益程度超過出血風險[9],因此推薦10年ASCVD風險≥10%、出血風險不增加、預期壽命至少10年、且本人願意服用阿司匹林至少10年的50~69歲成人使用阿司匹林進行心血管病和結直腸癌的一級預防(B)[10]


2018年最新三項研究(ARRIVE[11]、ASCEND[12]、ASPREE[13])發表,結果顯示阿司匹林一級預防輕度獲益或未獲益,同時增加出血風險,給臨床醫生帶來困惑。隨後,兩篇薈萃分析給出了答案。發表於《JAMA》的薈萃分析[14]納入13項研究、共計164225例患者,基線10年心血管病風險平均9.2%,平均隨訪5.0年。結果顯示,阿司匹林增加出血的風險抵消了其減少缺血事件的獲益,進一步分析發現,10年心血管病風險高危(≥10%)人群聯合終點絕對風險降低(0.51% vs 0.34%),且預防事件需治療人數(number need to treat,NNT)(196 vs 297)優於低危(<10%)人群,因此,不排除某些選擇後的高危人群有可能獲益。發表於《JACC》的薈萃分析[15]納入15項研究、共計165502例患者,平均隨訪6.44年。結果顯示,阿司匹林獲益與出血風險並存,進一步分析發現,在隨訪時間≥5年的人群中,阿司匹林顯著降低全因死亡率5%(P=0.032),在預期10年ASCVD 風險≥7.5%的人群中,心血管病死亡率降低8%(P=0.06)。以上結果提示,阿司匹林一級預防仍然獲益,但在其他預防措施完善的當代凈獲益較前降低,因此需要準確地篩查出使用阿司匹林獲益大於風險的一級預防對象,以改善其獲益-風險比。而在某些心血管病風險上升而其他預防措施尚不充分的國家和地區,阿司匹林具有更重要的作用[16,17]



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經過復習阿司匹林一級預防證據發現,阿司匹林早期獲益更為顯著。在心血管病預防意識初步覺醒的年代,歐美國家正致力於通過行為改善、藥物研發和手術改進而不斷降低心血管死亡風險,其中阿司匹林做出了不可忽視的貢獻[18]。2006年美國預防優先委員會從臨床效益和價格優勢進行比較,顯示阿司匹林為得分最高(10分)的三項預防措施之一[19]。在人群整體心血管風險逐漸降低而預防措施逐漸完善的“他汀時代”,盡管阿司匹林的一級預防效益有所下降,但阿司匹林仍是最佳預防措施之一(2017年美國預防優先委員會評分8分)[20]。並且,2017年美國再次啟動的“百萬心臟工程”中仍然強調適當使用阿司匹林[21]


不同於美國心血管風險的不斷下降,近50年來,我國除吸煙率略有下降外,高血壓、糖尿病、血脂異常等心血管危險因素患病率均快速增加,持續加重我國心血管病負擔[22]。同時,我國高血壓(20.3% vs 54.7%)、血脂異常(4.6% vs 35.7%)等危險因素控制率低於美國,吸煙率高於美國(30% vs 19.4%)[23]。我國心血管病高危人群一級預防措施使用不足,他汀和阿司匹林使用率僅為0.6%和2.4%[24],遠遠低於美國的50.3%[25]和23.4%[26]。由於對危險因素的控制不佳,特別是抗血小板藥物及他汀類藥物的基礎治療不足,同等危險因素條件下,中國人群的心血管風險最高,心血管高危人群占比(超過30%)較其他國家更大[27]。我國人群的心血管事件發生率正處在上升階段,心血管危險因素快速增加且控制不佳,與50年前美國的情況頗為相似,因此美國的做法與經驗值得借鑒,阿司匹林仍是我國人群心血管病一級預防的重要措施之一。


2


近期證據顯示阿司匹林獲益較小源於其他預防措施完善、納入人群實際風險低。如果仔細評估,依然可以找出獲益-風險比相對合理的個體。ARRIVE 和ASPREE 研究納入的人群,其基線10年心血管風險均<10%,研究結果均為陰性。ASCEND 研究的人群10年心血管風險剛剛超過10%,雖然取得陽性結果,但獲益-風險比尚不夠合理。因此,阿司匹林一級預防最低要求是預期10年內主要心血管事件發生率≥10%[28]。而需要篩查出高危人群,就需要準確有效的評估工具。國外常用風險評估工具往往高估我國人群心血管風險[29,30],基於我國本土研究開發的模型,如2016血脂指南推薦的動脈粥樣硬化性心血管病發病危險評估流程[31]、中國動脈粥樣硬化性心血管疾病風險預測(China-PAR)模型等[32],能夠準確預測國人心血管風險。


另外,雖然心血管風險評估工具不斷改進,但風險不是靜止或一成不變的,這對目前的風險評估提出挑戰。因此,需要加強重視動態風險評估,以及時評價風險變化而采取恰當的個體幹預措施[33]


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阿司匹林獲益同時帶來的出血風險(主要為消化道出血)越來越受關注,但可通過采取預防措施有效避免或減少,如提前治愈胃腸道病變、根除幽門螺旋杆菌、聯合使用胃黏膜保護劑等[34]。一項薈萃分析顯示,質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)可顯著降低消化道出血風險79%(95%CI 0.12-0.36)[35]。最新ASCEND等研究的PPI使用率僅約25%,若常規使用PPI,出血發生率可能會進一步下降。


另外,臨床使用阿司匹林時,患者意願也需納入考慮。一項研究將201例抗栓治療患者按照其意願與首選治療方案是否一致分為符合治療意願組和不符合治療意願組,結果發現,1年後符合服藥意願的患者藥物依從性較不符合服藥意願的患者上升更多(15% vs 6%),提示患者服藥意願與治療方案一致更有利於患者依從性[36]。因此,臨床處方阿司匹林前應與患者充分溝通利弊,使治療方案與患者意願最大程度地達成一致,以提高服藥依從性,從而進一步改善一級預防的獲益-風險比,還有助於減少日後醫患之間產生矛盾的可能性[28]



經過對阿司匹林一級預防證據的全面回顧,以及對現存挑戰和我國國情的深思熟慮,2019版共識對阿司匹林用於心血管疾病一級預防處方前的相關問題、更加精準的適用人群和不適用人群給予了明確和實用的推薦(表1)。2019版共識更新前後,歐美指南也基於最新證據進行更新,推薦阿司匹林用於高危人群的心血管病一級預防,其中歐洲指南推薦高危人群證據由C升級到A;並且同樣關注消化道出血,其中歐洲指南推薦聯合使用PPI(表1)。


表1   2019國內外指南或共識對阿司匹林用於心血管病一級預防的推薦

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小結


阿司匹林用於抗栓已有40余年歷史,用於一級預防也已長達30年,期間阿司匹林一級預防地位歷經變化,甚至曾出現分歧。最新國內外指南或共識的推薦不謀而合,可以肯定的是,阿司匹林在心血管疾病一級預防中仍有重要價值,而用於高危人群及關注消化道保護是大勢所趨。2019版共識順應時代,符合國情,有助於我國臨床一線醫生精準地使用阿司匹林,將對我國心血管疾病的一級預防提供重要的指導意義。

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