ADC當然還是ADC,DS-8201不是終點,它是一個新的起點

生物前哨

以下文章來源於Antibody Research ,作者追溯

Antibody Research .

antibody R&D


▎追溯

日前,有篇文章指出,Enhertu可能不完全是個ADC,而更像個FcDC、一個緩釋化療藥物。說ADC可能是FcDC。

如果這種言論成立,那就意味著ADC的殺傷活性,與抗原豐度無關。第一三共的任何項目都可以互通適應症,現實卻未必,而且第一三共先前剛因未觀察到療效終止GPR20靶向ADC藥物DS-6157臨床開發項目。而DS-8201在HER2高表達腫瘤中PFS近20個月,在低表達腫瘤中PFS為10個月左右。顯然,抗原的豐度對於ADC非常重要。

還有一則案例:2019年3月1日,ImmunoGen宣布 FORWARD I 臨床試驗未能達到主要終點。MIRV(IMGN853,Mirvetuximab soravtansine)治療組患者ORR為22%,化療組為12%(P=0.015),但是主要臨床終點 PFS(HR:0.981, P=0.897)和總生存期OS(HR:0.815, P=0.248),均未顯示出統計學意義上的臨床差異。ImmunoGen隨即又對該臨床試驗數據重新進行分析,發現在高表達FRα的亞組中,與化療相比,MIRV組呈現出更高的ORR(24% vs 10%, P=0.014)),PFS(4.8個月 vs 3.3個月,HR:0.693, P=0.049)和OS(HR:0.618,P=0.033)。於是,又開啟了新的臨床研究SORAYA,針對FRα高表達鉑耐藥卵巢癌患者,最終臨床結果由盲獨立審查(BICR)委員會評估,95名患者的ORR為31.6%(95% CI,22.4%-41.9%),其中CR率為5.3%,PR率為26.3% ,共有 55.8% 的患者實現了 SD,8.4% 的患者經歷了疾病進展。BICR 評估的中位 DOR 為 11.7 個月(95% CI,5.0-NR),中位 PFS 為 5.5 個月(95% CI,3.8-6.9)。如今Mirvetuximab soravtansine已在上市申請階段。可見抗原高表達對於ADC的臨床成功是至關重要的。

這篇文章否定了HER2低表達,相對於其它靶點抗原來說也是高表達的看法,以此佐證ADC是FcDC的結論。(我曾在文章中指出所謂的HER2低表達,也比很多靶點的最高表達要有優勢。實驗就能證明我所說的,不少ADC開發的公司都有做過一些驗證。)同時用CAR-T實體瘤無效來證明自己的觀點。CAR-T實體瘤無效,其實更大的是浸潤性問題。在該段中有大量的誤區,還有什麽所謂的HER2低表達需要更多的旁觀者效應,這種表述本身就有邏輯錯誤。旁觀者效應,是ADC內吞到腫瘤細胞後才發生的,顯然HER2越高表達,所能介導的旁觀者效應越強。“FcDC”顯然不會比ADC針對高表達靶標抗原的細胞更有優勢。而HER2低表達本身就在一定程度上限制了ADC的旁觀者效應。

這篇文章忽略了大分子對於腫瘤也存在浸潤性問題,其實大量的ADC還是存在於外周血循環,終其一生也未必能到達腫瘤微環境,就被分解代謝,這種不進入腫瘤微環境,內吞到腫瘤細胞中的緩釋,是未來ADC藥物開發,所要繼續優化的方向。

該篇中所說這種的緩釋,是一種無差別的緩釋,是弊端的存在。ADC確實是有緩釋效果,但我們要的是需要進入到腫瘤細胞再釋放毒性的緩釋效果,繼而再引起旁觀者效應。但該篇文章的最後,說到“同樣使用SN38家族彈頭的TROP2-ADC療效不如Enhertu,說明體內真正活性藥物不一定是彈頭本身、而是可能與鏈接子有關。” 這個觀點關於linker這一塊,一定程度上,我是認同的,但這應該是所有開發ADC的共識,Trodelvy采用的是CL2A linker,是一種PH依賴性的linker,本身特異性不強,很難做到完全的PH依賴,在外周血中,就會裂解,所以Trodelvy半衰期只有十多個小時。但這個例子似乎很難來論證文章的結論。

說到緩釋,在linker,偶聯方式完美的基礎上,跟抗體的半衰期有關。半衰期優勢一直以來都是ADC一個很重要的優勢。先前,有一位朋友咨詢我是否可以投一家PDC企業。那時候,我就跟他說,PDC需要解決的兩個關鍵問題,一個是半衰期,一個是親和力,在此基礎上再解決免疫原性問題。如果能解決掉這幾個問題,未來PDC是非常大的潛力。而這位朋友要投這家PDC公司,顯然沒有解決這個問題,只比化藥有微弱優勢。

DS-8201的成功,是非常令人振奮的,尤其對於患者而言。它使得乳腺癌治療進入了一個新的時代。

DS-8201的成功除了技術方面的成功,還有就是HER2靶點的優勢。在我看來,DS-8201絕對不是終點,它是一個新的起點。

未來ADC的開發,大致可以從以下幾個方面入手:

一,對於ADC而言,用高結合能力的抗體,要比低結合能力抗體,具有療效優勢。
二,半胱氨酸偶聯,存在一定弊端,會發生逆邁克爾加成反應,使得毒素過早脫落,引發毒性問題,同時因為體內可能存在未成鍵的半胱氨酸,與ADC發生置換反應,搶走linker-payload,從而降低ADC療效。
三,linker的穩定性很重要。同時親水性的linker要優於疏水性linker,疏水性linker會導致多藥耐藥機制multidrug resistance (MDR),並且因為一些payload同為疏水性質,linker額外的疏水性質加成之下,會導致聚體產生,在肝臟聚集會引發肝臟毒性,同時還會引起一定的免疫原性。
四,對於實體瘤而言,中弱毒性的毒素能夠增大給藥窗口,在一定程度上,高劑量給藥能夠解決腫瘤浸潤性的問題,最起碼具備數量優勢,以目前來看,殺傷腫瘤需要一定閾值。雖然高毒性毒素殺傷能力強,但給藥劑量上不去,進入實體瘤微環境的數目就極少,在一定閾值之下,ADC很難奏效。血液瘤而言,因為不存在浸潤性問題,所以PBD這種極高毒性的payload也有成功的案例。

HER2這一靶點,幾十年過去,依然有偉大的藥物出現。未來,我相信,還會有在此靶點上,出現要強於DS-8201,或者解決DS-8201耐藥的問題的藥物,因為科學探索,從來都沒有窮盡。

創新藥敗多成少,是不爭的事實,但不必悲觀,我們的認知在這漫長的時間長河裏也得到逐漸加深。解決人類健康的問題,本就是我們一生的目標。人類要做到真正地認識自己,還有很遠很遠的路要走,包括認識我們的靈魂,包括認識我們的身體。其實,我們人類還沒有那麽了解自己。
在全球疫情爆發的大背景下,新藥研發產業機遇與挑戰並存。集靶向和殺傷力於一身的ADC魔術子彈為治療癌症裝上了瞄準器;同時雙抗的花式組合,及日趨成熟的雙抗技術平台,也在逐漸引領腫瘤的治療;而靶向不可成藥靶點的PROTAC技術的出現,為小分子藥物研究點燃了燎原之火。誰將引領下一代生物制藥研發?ADCs及多抗新型藥物核心要素又將有怎樣的變遷?如何系統性開展CMC工作,從而助力研發項目以最快的速度、最合理的成本順利推進至IND申報、BLA階段及上市?
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